¿Y si los científicos pudieran descubrir nuevas pistas sobre el Alzheimer y el Parkinson en minutos en lugar de meses? Trabajando juntas, OpenAI, PerturbAI(se abre en una nueva ventana), y Scripps Research(se abre en una nueva ventana) utilizaron miles de agentes de IA impulsados por GPT‑Rosalind(se abre en una nueva ventana) para analizar e interpretar datos experimentales existentes de millones de células cerebrales de ratón(se abre en una nueva ventana) en solo 32 minutos. Los agentes conectaron los efectos de las alteraciones genéticas con hallazgos de la literatura científica, descubriendo conexiones biológicas inesperadas que pueden ayudar a los científicos a comprender las enfermedades e identificar direcciones de investigación para nuevos tratamientos. El trabajo muestra cómo la IA puede ayudar a los investigadores a explorar más de lo que revelan los grandes experimentos biológicos.
Los experimentos modernos generan muchos más datos de los que los científicos pueden investigar a fondo. Los investigadores ahora pueden alterar miles de genes y medir sus efectos en millones de células. Pero comprender lo que estos resultados significan para las enfermedades humanas requiere conectar hallazgos experimentales complejos con décadas de conocimiento científico disperso. Aquí es donde la IA puede ayudar a los científicos a descubrir pistas prometedoras que de otro modo podrían pasarse por alto.
“Construimos atlas celulares para que otros científicos puedan hacer descubrimientos que aún no hemos imaginado. La IA podría ayudar a más investigadores a explorar estos recursos y convertir observaciones inesperadas en nuevas preguntas que poner a prueba.”—Sarah Teichmann, Ph.D., Cátedra en Medicina de Células Madre en la Universidad de Cambridge y copresidenta fundadora del Human Cell Atlas
El equipo dividió el análisis entre miles de agentes de IA impulsados por GPT‑Rosalind, un enfoque que llamamos razonamiento biológico distribuido. Los agentes examinaron un atlas CRISPR del cerebro completo(se abre en una nueva ventana), un conjunto de datos que muestra cómo las alteraciones genéticas afectan a diferentes tipos de células en todo el cerebro del ratón. Cada agente investigó una alteración genética, analizó las respuestas celulares, buscó en la literatura científica y propuso explicaciones para los resultados. Sus informes se combinaron en un atlas de razonamiento que vincula genes, efectos celulares, publicaciones relevantes y posibles mecanismos biológicos.
El equipo de investigación estimó que un análisis y revisión de literatura humana comparables, realizados una perturbación a la vez, tomarían de meses a un año. Los agentes reprodujeron los hallazgos de los análisis humanos mientras descubrían pistas adicionales. Sus evaluaciones de novedad y valor científico también coincidieron con los juicios de expertos humanos cegados. Estos hallazgos ayudan a priorizar los experimentos adicionales necesarios para poner a prueba los mecanismos biológicos propuestos.
Algunas de estas ideas apuntan a nuevas pistas para comprender las enfermedades cerebrales. Los agentes identificaron diferencias inesperadas en cómo dos genes vinculados a enfermedades afectan de manera distinta a las células cerebrales, así como una conexión potencial entre la regulación del colesterol y la neurodegeneración. Estos hallazgos podrían ayudar a los científicos a investigar cómo se desarrolla la enfermedad y dónde podrían intervenir los tratamientos futuros.
“A veces las pistas ya están ahí, dispersas en diferentes campos; simplemente no las hemos conectado. El posible vínculo entre la función neuronal y el metabolismo del colesterol muestra cómo esas piezas, una vez reunidas, pueden darnos una nueva manera de pensar sobre la biología de las enfermedades.”—Tomasz Nowakowski, Ph.D., profesor asociado de cirugía neurológica en UCSF
Los investigadores pueden comenzar a explorar estos hallazgos hoy mismo. El atlas de razonamiento está disponible(se abre en una nueva ventana), lo que permite a los científicos comparar genes relacionados, investigar respuestas inesperadas e identificar pistas prometedoras para seguir. Los nuevos descubrimientos a menudo surgen cuando investigadores de diferentes campos unen su experiencia y conectan ideas familiares de maneras inesperadas. La IA puede escalar significativamente estas conexiones al vincular datos nuevos con conocimiento disperso entre disciplinas. La oportunidad va más allá de analizar datos más rápido. Al combinar la IA con la biología experimental, la experiencia humana y la literatura científica, podemos ayudar a los científicos a convertir más de sus datos en ideas comprobables.
Grandes experimentos, pistas inesperadas
Algunas de las pistas más interesantes de un experimento se encuentran fuera de la historia que los científicos se propusieron investigar. En un conjunto de datos que abarca miles de perturbaciones, esas pistas pueden pasar fácilmente desapercibidas.
Los agentes identificaron una diferencia inesperada entre Tsc1 y Tsc2, dos genes que trabajan juntos para controlar mTOR, un regulador importante del crecimiento celular, el metabolismo y el envejecimiento. Alterar cualquiera de los dos genes tuvo efectos similares en varios grupos de neuronas. Pero en el cerebelo, que ayuda a coordinar el movimiento, la alteración de Tsc2 modificó la actividad de docenas de genes involucrados en la comunicación neuronal, mientras que la alteración de Tsc1 produjo pocos cambios.
Esa diferencia podría ser relevante para las enfermedades humanas. En las personas con esclerosis tuberosa, las anomalías en el cerebelo están fuertemente vinculadas a mutaciones de TSC2. Si bien los medicamentos que reducen la actividad de mTOR pueden tratar ciertos tumores cerebrales y convulsiones, las dificultades de aprendizaje y de conducta asociadas con la enfermedad siguen siendo difíciles de abordar. Los agentes identificaron un grupo específico de neuronas y cambios celulares que vale la pena investigar: ¿cuáles cambios podrían corregir los medicamentos existentes, y cuáles podrían apuntar a nuevos enfoques de tratamiento? Esto brinda a los investigadores un conjunto más específico de preguntas para poner a prueba en el laboratorio.
Dividir el trabajo, profundizar el razonamiento
¿Podría un solo agente al que se le entrega todo el conjunto de datos rendir igual de bien que miles de agentes trabajando en paralelo? Lo probamos manteniendo fijos el modelo y los recursos. A medida que crecía la carga de trabajo, el agente único buscaba menos en la literatura, citando solo 11 referencias en la carga de trabajo más grande, mientras que los agentes distribuidos citaron más de 700 referencias. Los expertos humanos también prefirieron las interpretaciones de los agentes distribuidos.
Los científicos tienen tiempo limitado y a menudo se centran en las señales más fuertes de sus datos. Los agentes distribuidos pueden ayudar a examinar una gama más amplia de respuestas, incluidas las sutiles o inesperadas, y a conectarlas con la literatura científica relevante. Ejecutar los agentes en paralelo permite investigar muchas perturbaciones a la vez. Esto ayuda a los científicos a explorar más de lo que contiene un experimento e identificar pistas prometedoras que de otro modo podrían pasarse por alto.
En la carga de trabajo más grande, los agentes distribuidos citaron más de 700 referencias, en comparación con 11 para un agente único.
Encontrar el siguiente experimento que vale la pena hacer
Un hallazgo se vuelve más valioso cuando apunta a un experimento que vale la pena hacer. Los agentes encontraron una pista de ese tipo en DCTN1, un gen cuyas mutaciones causan el síndrome de Perry, una enfermedad neurodegenerativa con síntomas similares al Parkinson.
DCTN1 participa en el transporte de carga dentro de las neuronas. En el atlas CRISPR de todo el cerebro, la interrupción de Dctn1 aumentó la expresión de genes involucrados en la producción de colesterol. Los agentes conectaron esta observación con investigaciones que sugieren que los problemas con el transporte de colesterol pueden hacer que las células produzcan más colesterol. Esto planteó una pregunta para experimentos de seguimiento: ¿podría la interrupción de DCTN1 cambiar la forma en que se distribuye el colesterol dentro de las neuronas, y podrían esos cambios contribuir a la neurodegeneración? De ser así, ¿podría restaurar la distribución normal del colesterol ayudar a proteger las neuronas?
Los expertos humanos también consideraron que esta hipótesis era novedosa, importante y que valía la pena darle seguimiento. Este ejemplo muestra cómo conectar un resultado inesperado con el conocimiento existente puede convertir una pista en una idea comprobable y, potencialmente, en una nueva dirección para tratar enfermedades.
En comparaciones a ciegas, los expertos humanos prefirieron los informes de los agentes distribuidos sobre los informes de un solo agente el 75% de las veces.
Los científicos siguen estando en el centro del descubrimiento. Al descubrir más pistas prometedoras, la IA puede ayudar a los investigadores a decidir qué ideas seguir, diseñar experimentos e interpretar resultados. El objetivo es convertir más de la información de los experimentos biológicos en conocimiento que, con el tiempo, pueda ayudar a guiar el desarrollo de mejores medicamentos.