前沿AI系统有潜力变革生物学研究和药物发现,方式是智能地导航广阔的组合搜索空间(例如,一条含100个氨基酸的蛋白质至少有20100 种可能的序列),这需要动态的多候选探索。我们的长期研究愿景是,AI智能体不仅能够构思和分析,还能运行实验室实验来检验其假设、从结果中学习,并自我改进以解决复杂问题——这一切都由人类的科学能动性驱动。
实现这一愿景需要解决两个相互交织的挑战：第一，前沿模型在 3 维几何和物理状态方面的推理仍不可靠——这在自动化专用液体处理机器人时会带来问题，这些机器人在湿实验室中移动试剂、追踪体积并执行分子生物学方案。第二，尽管智能体假设生成与 in-silico 设计进展迅速,需要反复的现实世界反馈循环来验证提议并导航广阔的搜索空间,现实世界的湿实验室实验却未能同步跟上,使实验读出比以往任何时候都更成为瓶颈。
在这篇博文中,我们分享三个研究项目,展示我们在弥合in-silico AI探索与现实湿实验室实验之间差距方面的进展:
- 通过使用VERID框架,使AI智能体能够基于物理测量开展安全、资源高效的实验。
- 在我们用于适配体和从头蛋白质设计的原型上,展示闭环的智能体科学发现。
将智能体锚定于物理现实
首先,我们提出 VERified Infrastructure for Discovery Laboratories (VERID)框架,以弥合AI智能体的高级推理与湿实验室复杂且易错的物理现实之间的差距。它是实验室工作单元的语义数字孪生,即一个实时、有状态的3D体积实体树,追踪从机械臂几何形状到单个孔体积、试剂身份和移液枪头库存的一切信息。
一条命令的安全性取决于实时物理上下文以及代码。智能体可能生成语法有效但物理上不可能的代码(例如,将8通道移液器降入一个过短的狭窄槽中)、逻辑上无效的代码(例如,从已耗尽的孔中吸取液体),或因未建模的流体效应而在科学上受到损害。
通过VERID,AI智能体可以在液体处理机器人上规划、模拟和执行液体处理方案,结合同步的多摄像头视图与实时状态追踪,在多个周期中不断改进实验。
VERID构建于开源的 PyLabRobot框架之上,提供四项核心能力:
- 实时3D状态追踪: 让智能体在行动前检查台面布局、孔体积和可用枪头。
- 快速虚拟试运行: 在几秒钟内模拟方案,在接触试剂之前发现碰撞或空孔等问题。
- 硬件安全检查: 在无效命令到达机器人之前将其阻止。
- 同步视频与操作日志: 记录每次运行的完整记录,以保障研究的严谨性、可重复性和调试。
在 我们的报告中,我们通过案例研究展示了这些能力的实际运作。首先,同步视频与执行轨迹捕捉到了因加液过于靠近孔底而导致的不均匀染料分层,使智能体能够改进其混合策略。在同一轮实验中,持久的 数字孪生 状态使智能体能够在运行中途从读板机故障中恢复，而无需重新移液。其次，当模拟器拒绝一个物理上无法放入狭窄储液槽的8通道吸取操作时，智能体当场重新规划，并设计了一个有针对性的因子诊断实验，隔离出由残留的移液头壁携带污染引起的微妙偏差——仅靠重复实验将会遗漏这一偏差。最后，在一个闭环自我对弈的实验活动中，一个智能体迭代地设计并运行机器人实验，从俯视相机图像中重建盲测染料混合物，识别自身在多次运行中的光学和流体伪影，将准确度提高了五倍以上。
可复现的执行与完整的轨迹日志——记录诸如停留时间、蒸发和孔板布局等过程变量——为智能体最终能够在多轮中并行探索和优化众多候选方案时，将生物信号与实验噪声区分开来奠定了基础。
用适配体学习如何学习
智能体需要真实的实验读出来完善其假设，因为计算模型无法捕捉湿实验室反应中发生的全貌，也无法取代经验验证。在《Aptamers as a sandbox for lab-in-the-loop agentic molecular discovery》一文中，我们使用蛋白质结合DNA 适配体 在3个设计-测试-迭代周期中对与AI智能体闭环协作的实验室进行原型验证。适配体发现是临床生物标志物发现研究中常见的一类实验。一个完整的适配体设计-测试-分析周期只需7–10天，因为DNA可以通过混合文库进行化学合成，并直接通过测序读出。在每一轮中，智能体设计候选序列，这些序列在磁珠上针对目标蛋白进行筛选以分离功能性结合物，然后进行测序，为下一周期返回丰富的定量数据。
智能体在闭环中迭代地设计、合成、筛选和测序适配体。
在针对两个难度不同的蛋白靶点（肌红蛋白 和 α-凝血酶）的三轮实验中，AI驱动的理性设计和从头设计提高了经验证的靶点命中率，如下图所示（肌红蛋白和α-凝血酶分别提高到33.5%和42.1%），不过每个靶点都需要识别并克服不同的湿实验室失败模式。
在α-凝血酶上，第1轮的命中率0%为，因为固定的引物突出端扰乱了48%序列的折叠；当智能体在第2轮引入夹紧的侧翼茎环并在第3轮增加多样性后，命中率攀升至26.0%，随后在98.5%特异性下达到42.1%。
在肌红蛋白上，由于智能体在第2轮优先考虑原始结合亲和力，它们大幅富集了 G-四链体 基序（占设计的63%）。虽然原始pull-down增加，但湿实验室数据显示，这些G-四链体大多是粘附在脱靶蛋白和裸磁珠上的非特异性“粘性”结合物，导致靶点特异性（从75.0%降至19.1%）和真实的、经磁珠校正的命中率（从10.2%降至3.7%）骤降。智能体从第2轮读出中识别出这一假象后，自主修订了第3轮的设计规则，限制混杂基序、扣除磁珠结合物，并转向非G4结构支架，从而恢复特异性（72.4%）并使靶点命中率激增九倍（33.5%）。
在三轮实验中，智能体从湿实验室读出中学习，恢复了靶点特异性，并提高了肌红蛋白（左）和α-凝血酶（右).
）上经验证的从头命中率。在论文中，我们还考察了智能体如何像科学家一样推理，分析数据并对湿实验室方案提出调整建议，但有时也会以非典型方式思考，探索结构生物学家可能不会涉及的序列空间。
加速从头蛋白结合物设计
为蛋白质实现闭环更加复杂。与化学合成的适配体不同，蛋白质必须通过生物方式表达，因此每个循环都增加了细胞或无细胞筛选、表达和折叠步骤。再加上更大的序列空间，这在计算和湿实验室两端都造成了瓶颈。
在《智能体引导的表位切除技术助力经济高效的从头结合剂设计》一文中，我们将我们的工作流程应用于 成纤维细胞激活蛋白α（FAP），这是一种在实体瘤中过表达的大型且具有挑战性的受体。在仅仅几次实验运行中，最优设计产生了个位数纳摩尔亲和力的结合物，这种紧密的、类似药物的结合水平通常只有在经过大量实验室优化轮次后才能达到。
外科式的表位切除将结构预测加速了8.6倍（左），使人类-智能体混合流程能够将计算机内命中率提高近一倍（右上），并在湿实验室中发现个位数纳摩尔亲和力的FAP结合物（右下角).
在计算上，从头结合剂设计需要生成候选主链、设计与之匹配的序列，并对所得复合物进行重折叠以预测结合。最后的重折叠步骤消耗了绝大部分GPU算力，因为它随目标长度呈二次方增长。通过在折叠过程中精准地只切除局部结合口袋，我们的流程将每个周期的速度提升了八倍以上，同时不损失结构精度。这使得关于在哪里结合以及包含多少周围结构的决策，成为LLM智能体非常擅长优化的战术杠杆。
在等算力条件下的直接对比中，人类与智能体的协作——由科学家制定高层策略、智能体驱动战术执行——将一位科学家独自工作时的计算机内命中率提高了近一倍，同时在更广泛的目标位点上发现了命中。为了扩展湿实验筛选以配合我们的计算流程，我们将酵母表面展示与 荧光激活细胞分选 （FACS）结合运用，这一工作流程使我们能够通过荧光并行筛选大型工程蛋白变体文库。
我们的下一步是将这些线索编织在一起，把VERID的全流程可追溯自动化与蛋白质发现的闭环学习相结合，使智能体能够在湿实验室中直接探索复杂、崎岖的生物搜索空间。
安全
遵循Google的 前沿安全框架 以及我们在 生物韧性方面的方针，我们在工作流程的计算端和湿实验室端都构建了防护措施：
- 安全的试验台与筛查： 我们特意选择了控制良好、无功能获得风险的非传染性生物系统作为试验台，以评估智能体行为并及早发现偏差。每一个设计的序列都要经过生物安全筛查。
- 执行前的仿真： 通过VERID，智能体绝不会将未经验证的代码直接发送到液体处理机器人。每个方案都会在仿真中进行干运行，并在接触试剂前通过数字孪生进行验证。
- 人类监督： 由人类直接授权并审查设计的序列、验证湿实验室方案，并监督机器人运行。
随着AI智能体承担越来越多的设计-测试循环，新的安全性与可靠性挑战也随之出现。迈向自主湿实验室需要解决这些开放性问题，同时保留人类能动性与监督的机会：确保智能体优化的是真正的靶标结合而非意外的实验捷径、验证多步湿实验室方案，并持续监测智能体的推理与执行轨迹。
从将智能体与实体实验室机器人相结合，到运行快速的闭环适配体循环——智能体在其中学会探索序列空间——再到发现个位数纳摩尔级的蛋白质结合剂，这些工作构成了生命科学中人类主导的自主发现的基石。我们对这一进展感到兴奋，并期待分享接下来的成果。
致谢
这项研究由Annalisa Pawlosky领导，Pooja Rao和Petar Sirkovic共同参与。我们感谢支持这项工作的多篇基础性论文中的合著者与合作伙伴：Zach Cutts、John Coller、Rachel Chen、Mathias Bellaiche、Hua Tang、Ryder Easterlin和Dina Zverinski（适配体发现）；Jun Kim、Artiom Myaskovsky、Oscar Donosa、Jamie Rogers和Lawrence Chan（蛋白质设计）；以及Yves Delley、John Coller、Zach Cutts、Alexander Daryin、Mathias Bellaiche、Jun Kim、Oscar Donosa、Srinidhi Seshadri、Tanner Clary和Sandy Klemm，并感谢Xinyi Deng、Sanath Ramachandran和Jiawu Bi在VERID自动化方面提供的额外技术与实验贡献。
我们深深感谢Reuven Sayag、Avinatan Hassidim、Ronit Levavi Morad、Yossi Matias和James Manyika的领导指导，感谢Matthias Heiler、Burak Gokturk、Bill Jia和Pushmeet Kohli在整个研究过程中的支持。我们还感谢Shekoofeh Azizi、Andrew Carroll、Philip Q. Nelson、Yishay Mansour、Dan Popovici和Riccardo Pisoni的审阅与富有洞见的反馈，感谢Amanie Brik对这项工作的整体贡献，感谢Udi Graff为本文提供的视觉设计与图形制作。