¿Y si los científicos pudieran descubrir nuevas pistas sobre el alzhéimer y el párkinson en minutos en lugar de meses? Trabajando juntas, OpenAI, PerturbAI(se abre en una nueva ventana), y Scripps Research(se abre en una nueva ventana) utilizaron miles de agentes de IA impulsados por GPT‑Rosalind(se abre en una nueva ventana) para analizar e interpretar datos experimentales existentes de millones de células cerebrales de ratón(se abre en una nueva ventana) en solo 32 minutos. Los agentes conectaron los efectos de las alteraciones genéticas con hallazgos de la literatura científica, revelando conexiones biológicas inesperadas que pueden ayudar a los científicos a comprender las enfermedades e identificar direcciones de investigación para nuevos tratamientos. El trabajo muestra cómo la IA puede ayudar a los investigadores a explorar más de lo que revelan los grandes experimentos biológicos.
Los experimentos modernos generan muchos más datos de los que los científicos pueden investigar a fondo. Los investigadores ahora pueden alterar miles de genes y medir sus efectos en millones de células. Pero comprender qué significan estos resultados para las enfermedades humanas requiere conectar hallazgos experimentales complejos con décadas de conocimiento científico disperso. Aquí es donde la IA puede ayudar a los científicos a descubrir pistas prometedoras que de otro modo podrían pasarse por alto.
«Construimos atlas celulares para que otros científicos puedan hacer descubrimientos que aún no hemos imaginado. La IA podría ayudar a más investigadores a explorar estos recursos y convertir observaciones inesperadas en nuevas preguntas que poner a prueba».—Sarah Teichmann, Ph.D., Cátedra en Medicina de Células Madre en la Universidad de Cambridge y copresidenta fundadora del Human Cell Atlas
El equipo dividió el análisis entre miles de agentes de IA impulsados por GPT‑Rosalind, un enfoque que llamamos razonamiento biológico distribuido. Los agentes examinaron un atlas CRISPR del cerebro completo(se abre en una nueva ventana), un conjunto de datos que muestra cómo las alteraciones genéticas afectan a diferentes tipos de células en todo el cerebro del ratón. Cada agente investigó una alteración genética, analizó las respuestas celulares, buscó en la literatura científica y propuso explicaciones para los resultados. Sus informes se combinaron en un atlas de razonamiento que vincula genes, efectos celulares, publicaciones relevantes y posibles mecanismos biológicos.
El equipo de investigación estimó que un análisis humano comparable y una revisión de la literatura, realizados una perturbación a la vez, tomarían de meses a un año. Los agentes reprodujeron los hallazgos de los análisis humanos mientras descubrían pistas adicionales. Sus evaluaciones de novedad y valor científico también coincidieron con los juicios de expertos humanos a ciegas. Estos hallazgos ayudan a priorizar los experimentos adicionales necesarios para poner a prueba los mecanismos biológicos propuestos.
Algunas de estas ideas apuntan a nuevas pistas para comprender las enfermedades cerebrales. Los agentes identificaron diferencias inesperadas en cómo dos genes vinculados a enfermedades afectan de manera distinta a las células cerebrales, así como una posible conexión entre la regulación del colesterol y la neurodegeneración. Estos hallazgos podrían ayudar a los científicos a investigar cómo se desarrollan las enfermedades y dónde podrían intervenir los tratamientos futuros.
«A veces las pistas ya están ahí, dispersas en diferentes campos; simplemente no las hemos conectado. El posible vínculo entre la función neuronal y el metabolismo del colesterol muestra cómo esas piezas, una vez reunidas, pueden darnos una nueva forma de pensar en la biología de las enfermedades».—Tomasz Nowakowski, Ph.D., profesor asociado de cirugía neurológica en UCSF
Los investigadores pueden comenzar a explorar estos hallazgos hoy mismo. El atlas de razonamiento está disponible(se abre en una nueva ventana), lo que permite a los científicos comparar genes relacionados, investigar respuestas inesperadas e identificar pistas prometedoras para seguir. Los nuevos descubrimientos a menudo surgen cuando investigadores de diferentes campos reúnen su experiencia y conectan ideas familiares de maneras inesperadas. La IA puede escalar significativamente estas conexiones al vincular nuevos datos con conocimiento disperso entre disciplinas. La oportunidad va más allá de analizar datos más rápido. Al combinar la IA con la biología experimental, la experiencia humana y la literatura científica, podemos ayudar a los científicos a convertir más de sus datos en ideas verificables.
Grandes experimentos, pistas inesperadas
Algunas de las pistas más interesantes de un experimento se encuentran fuera de la historia que los científicos se propusieron investigar. En un conjunto de datos que abarca miles de perturbaciones, esas pistas pueden pasar fácilmente desapercibidas.
Los agentes identificaron una diferencia inesperada entre Tsc1 y Tsc2, dos genes que trabajan juntos para controlar mTOR, un importante regulador del crecimiento celular, el metabolismo y el envejecimiento. Alterar cualquiera de los dos genes tuvo efectos similares en varios grupos de neuronas. Pero en el cerebelo, que ayuda a coordinar el movimiento, la alteración de Tsc2 modificó la actividad de docenas de genes implicados en la comunicación neuronal, mientras que la alteración de Tsc1 produjo pocos cambios.
Esa diferencia podría ser relevante para las enfermedades humanas. En las personas con esclerosis tuberosa, las anomalías en el cerebelo están fuertemente vinculadas a mutaciones en TSC2. Si bien los medicamentos que reducen la actividad de mTOR pueden tratar ciertos tumores cerebrales y convulsiones, las dificultades de aprendizaje y de conducta asociadas con la enfermedad siguen siendo difíciles de abordar. Los agentes señalaron un grupo específico de neuronas y cambios celulares que vale la pena investigar: ¿qué cambios podrían corregir los medicamentos existentes, y cuáles podrían apuntar a nuevos enfoques de tratamiento? Esto les da a los investigadores un conjunto más específico de preguntas para poner a prueba en el laboratorio.
Dividir el trabajo, profundizar el razonamiento
¿Podría un solo agente al que se le proporcionara todo el conjunto de datos rendir tan bien como miles de agentes trabajando en paralelo? Lo probamos manteniendo fijos el modelo y los recursos. A medida que crecía la carga de trabajo, el agente único exploraba menos la literatura, citando solo 11 referencias con la mayor carga de trabajo, mientras que los agentes distribuidos citaron más de 700 referencias. Los expertos humanos también prefirieron las interpretaciones de los agentes distribuidos.
Los científicos tienen tiempo limitado y a menudo se centran en las señales más fuertes de sus datos. Los agentes distribuidos pueden ayudar a examinar una gama más amplia de respuestas, incluidas las sutiles o inesperadas, y a conectarlas con la literatura científica pertinente. La ejecución de los agentes en paralelo permite investigar muchas perturbaciones a la vez. Esto ayuda a los científicos a explorar más de lo que contiene un experimento e identificar pistas prometedoras que, de otro modo, podrían pasar desapercibidas.
Con la mayor carga de trabajo, los agentes distribuidos citaron más de 700 referencias, en comparación con 11 para un agente único.
Encontrar el siguiente experimento que vale la pena realizar
Un hallazgo se vuelve más valioso cuando apunta a un experimento que vale la pena realizar. Los agentes encontraron una pista de este tipo en DCTN1, un gen cuyas mutaciones causan el síndrome de Perry, una enfermedad neurodegenerativa con síntomas similares al Parkinson.
DCTN1 está implicado en el transporte de carga dentro de las neuronas. En el atlas CRISPR del cerebro completo, la alteración de Dctn1 aumentó la expresión de genes involucrados en la producción de colesterol. Los agentes conectaron esta observación con investigaciones que sugieren que los problemas en el transporte del colesterol pueden hacer que las células produzcan más colesterol. Esto planteó una pregunta para experimentos de seguimiento: ¿podría la alteración de DCTN1 cambiar la distribución del colesterol dentro de las neuronas, y podrían esos cambios contribuir a la neurodegeneración? De ser así, ¿podría restaurar la distribución normal del colesterol ayudar a proteger las neuronas?
Los expertos humanos también consideraron esta hipótesis novedosa, trascendente y digna de seguimiento. Este ejemplo muestra cómo la conexión de un resultado inesperado con el conocimiento existente puede convertir una pista en una idea comprobable y, potencialmente, en una nueva dirección para el tratamiento de enfermedades.
En comparaciones a ciegas, los expertos humanos prefirieron los informes de agentes distribuidos sobre los informes de agente único el 75% de las veces.
Los científicos siguen estando en el centro del descubrimiento. Al descubrir más pistas prometedoras, la IA puede ayudar a los investigadores a decidir qué ideas perseguir, diseñar experimentos e interpretar resultados. El objetivo es convertir más de la información de los experimentos biológicos en conocimiento que, con el tiempo, pueda ayudar a orientar el desarrollo de mejores medicamentos.