Et si les scientifiques pouvaient découvrir de nouveaux indices sur la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson en quelques minutes au lieu de plusieurs mois ? En travaillant ensemble, OpenAI, PerturbAI(ouvre dans une nouvelle fenêtre), et Scripps Research(ouvre dans une nouvelle fenêtre) ont utilisé des milliers d'agents d'IA propulsés par GPT‑Rosalind(ouvre dans une nouvelle fenêtre) pour analyser et interpréter des données expérimentales existantes provenant de millions de cellules cérébrales de souris(ouvre dans une nouvelle fenêtre) en seulement 32 minutes. Les agents ont relié les effets des perturbations géniques aux résultats de la littérature scientifique, révélant des connexions biologiques inattendues qui peuvent aider les scientifiques à comprendre la maladie et à identifier des pistes de recherche pour de nouveaux traitements. Ce travail montre comment l'IA peut aider les chercheurs à explorer davantage ce que révèlent les grandes expériences biologiques.
Les expériences modernes génèrent bien plus de données que les scientifiques ne peuvent en examiner en profondeur. Les chercheurs peuvent désormais modifier des milliers de gènes et mesurer leurs effets sur des millions de cellules. Mais comprendre ce que ces résultats signifient pour les maladies humaines nécessite de relier des résultats expérimentaux complexes à des décennies de connaissances scientifiques dispersées. C'est là que l'IA peut aider les scientifiques à déceler des pistes prometteuses qui pourraient autrement passer inaperçues.
« Nous construisons des atlas cellulaires afin que d'autres scientifiques puissent faire des découvertes que nous n'avons pas encore imaginées. L'IA pourrait aider davantage de chercheurs à explorer ces ressources et à transformer des observations inattendues en nouvelles questions à tester. »—Sarah Teichmann, Ph.D., titulaire de la chaire de médecine des cellules souches à l'Université de Cambridge et coprésidente fondatrice du Human Cell Atlas
L'équipe a réparti l'analyse entre des milliers d'agents d'IA propulsés par GPT‑Rosalind, une approche que nous appelons raisonnement biologique distribué. Les agents ont examiné un atlas CRISPR du cerveau entier(ouvre dans une nouvelle fenêtre), un jeu de données montrant comment les perturbations géniques affectent différents types de cellules dans le cerveau de la souris. Chaque agent a étudié une perturbation génique, analysé les réponses cellulaires, exploré la littérature scientifique et proposé des explications pour les résultats. Leurs rapports ont été combinés en un atlas de raisonnement reliant les gènes, les effets cellulaires, les publications pertinentes et les mécanismes biologiques possibles.
L'équipe de recherche a estimé qu'une analyse humaine comparable avec revue de la littérature, menée une perturbation à la fois, prendrait de plusieurs mois à un an. Les agents ont reproduit les résultats des analyses humaines tout en découvrant des pistes supplémentaires. Leurs évaluations de la nouveauté et de la valeur scientifique concordaient également avec les jugements d'experts humains en aveugle. Ces résultats aident à prioriser les expériences supplémentaires nécessaires pour tester les mécanismes biologiques proposés.
Certaines de ces pistes ouvrent de nouvelles voies pour comprendre les maladies du cerveau. Les agents ont identifié des différences inattendues dans la façon dont deux gènes liés à des maladies affectent différemment les cellules cérébrales, ainsi qu'une connexion potentielle entre la régulation du cholestérol et la neurodégénérescence. Ces découvertes pourraient aider les scientifiques à étudier comment la maladie se développe et où de futurs traitements pourraient intervenir.
« Parfois, les indices sont déjà là, dispersés dans différents domaines — nous ne les avons simplement pas encore reliés. Le lien possible entre la fonction neuronale et le métabolisme du cholestérol montre comment ces éléments, une fois réunis, peuvent nous offrir une nouvelle façon de penser la biologie des maladies. »—Tomasz Nowakowski, Ph.D., professeur associé de neurochirurgie à l'UCSF
Les chercheurs peuvent commencer à explorer ces découvertes dès aujourd'hui. L'atlas de raisonnement est disponible(ouvre dans une nouvelle fenêtre), permettant aux scientifiques de comparer des gènes apparentés, d'enquêter sur des réponses inattendues et d'identifier des pistes prometteuses à poursuivre. Les nouvelles découvertes émergent souvent lorsque des chercheurs de différents domaines réunissent leur expertise et relient des idées familières de manière inattendue. L'IA peut considérablement amplifier ces connexions en liant de nouvelles données à des connaissances dispersées entre les disciplines. L'opportunité va au-delà d'une analyse plus rapide des données. En combinant l'IA avec la biologie expérimentale, l'expertise humaine et la littérature scientifique, nous pouvons aider les scientifiques à transformer davantage de leurs données en idées testables.
Grandes expériences, indices inattendus
Certains des indices les plus intéressants d'une expérience se trouvent en dehors de l'histoire que les scientifiques se proposaient d'étudier. Dans un jeu de données couvrant des milliers de perturbations, ces indices peuvent être faciles à manquer.
Les agents ont identifié une différence inattendue entre Tsc1 et Tsc2, deux gènes qui travaillent ensemble pour contrôler mTOR, un régulateur majeur de la croissance cellulaire, du métabolisme et du vieillissement. La perturbation de l'un ou l'autre gène a eu des effets similaires dans plusieurs groupes de neurones. Mais dans le cervelet, qui aide à coordonner le mouvement, la perturbation de Tsc2 a modifié l'activité de dizaines de gènes impliqués dans la communication neuronale, tandis que la perturbation de Tsc1 a produit peu de changements.
Cette différence pourrait être pertinente pour les maladies humaines. Chez les personnes atteintes de sclérose tubéreuse, les anomalies du cervelet sont fortement liées aux mutations du gène TSC2. Bien que les médicaments qui réduisent l'activité de mTOR puissent traiter certaines tumeurs cérébrales et certaines crises d'épilepsie, les difficultés d'apprentissage et de comportement associées à la maladie restent difficiles à traiter. Les agents ont mis en évidence un groupe spécifique de neurones et des changements cellulaires qui méritent d'être étudiés : quels changements les médicaments existants pourraient-ils corriger, et lesquels pourraient mener à de nouvelles approches thérapeutiques ? Cela donne aux chercheurs un ensemble de questions plus précis à tester au laboratoire.
Diviser le travail, approfondir le raisonnement
Un agent unique recevant l'intégralité des données pourrait-il faire aussi bien que des milliers d'agents travaillant en parallèle ? Nous avons testé cette hypothèse en maintenant le modèle et les ressources fixes. À mesure que la charge de travail augmentait, l'agent unique explorait une moindre partie de la littérature, ne citant que 11 références pour la charge de travail la plus importante, tandis que les agents distribués citaient plus de 700 références. Les experts humains ont également préféré les interprétations des agents distribués.
Les scientifiques disposent d'un temps limité et se concentrent souvent sur les signaux les plus forts dans leurs données. Les agents distribués peuvent aider à examiner un éventail plus large de réponses, y compris les réponses subtiles ou inattendues, et à les relier à la littérature scientifique pertinente. L'exécution des agents en parallèle permet d'étudier simultanément de nombreuses perturbations. Cela aide les scientifiques à explorer davantage ce que contient une expérience et à identifier des pistes prometteuses qui risqueraient sinon d'être manquées.
Pour la charge de travail la plus importante, les agents distribués ont cité plus de 700 références, contre 11 pour un agent unique.
Trouver la prochaine expérience à mener
Une découverte gagne en valeur lorsqu'elle pointe vers une expérience à mener. Les agents ont trouvé une telle piste dans DCTN1, un gène dont les mutations causent le syndrome de Perry, une maladie neurodégénérative présentant des symptômes de type Parkinson.
DCTN1 est impliqué dans le déplacement du cargo à l'intérieur des neurones. Dans l'atlas CRISPR du cerveau entier, la perturbation de Dctn1 a augmenté l'expression des gènes impliqués dans la synthèse du cholestérol. Les agents ont relié cette observation à des recherches suggérant que des problèmes de transport du cholestérol pourraient amener les cellules à produire davantage de cholestérol. Cela a soulevé une question pour des expériences de suivi : la perturbation de DCTN1 pourrait-elle modifier la répartition du cholestérol à l'intérieur des neurones, et ces changements pourraient-ils contribuer à la neurodégénérescence ? Si oui, le rétablissement d'une répartition normale du cholestérol pourrait-il aider à protéger les neurones ?
Les experts humains ont également jugé cette hypothèse novatrice, importante et digne d'être approfondie. Cet exemple montre comment la mise en relation d'un résultat inattendu avec des connaissances existantes peut transformer un indice en idée testable, et potentiellement en nouvelle direction pour le traitement des maladies.
Lors de comparaisons en aveugle, les experts humains ont préféré les rapports des agents distribués à ceux de l'agent unique dans 75 % des cas.
Les scientifiques restent au cœur de la découverte. En révélant davantage de pistes prometteuses, l'IA peut aider les chercheurs à décider quelles idées poursuivre, à concevoir des expériences et à interpréter les résultats. L'objectif est de transformer une plus grande partie des informations contenues dans les expériences biologiques en connaissances qui, avec le temps, peuvent contribuer à guider le développement de meilleurs médicaments.