Et si les scientifiques pouvaient découvrir de nouveaux indices sur la maladie d'Alzheimer et la maladie de Parkinson en quelques minutes au lieu de plusieurs mois ? En travaillant ensemble, OpenAI, PerturbAI(ouvre dans une nouvelle fenêtre), et Scripps Research(ouvre dans une nouvelle fenêtre) ont utilisé des milliers d'agents d'IA propulsés par GPT‑Rosalind(ouvre dans une nouvelle fenêtre) pour analyser et interpréter des données expérimentales existantes provenant de millions de cellules cérébrales de souris(ouvre dans une nouvelle fenêtre) en seulement 32 minutes. Les agents ont relié les effets des perturbations génétiques aux résultats de la littérature scientifique, révélant des connexions biologiques inattendues qui peuvent aider les scientifiques à comprendre les maladies et à identifier des directions de recherche pour de nouveaux traitements. Ce travail montre comment l'IA peut aider les chercheurs à explorer davantage de ce que révèlent les grandes expériences biologiques.
Les expériences modernes génèrent bien plus de données que les scientifiques ne peuvent en examiner en profondeur. Les chercheurs peuvent désormais modifier des milliers de gènes et mesurer leurs effets sur des millions de cellules. Mais comprendre ce que ces résultats signifient pour les maladies humaines nécessite de relier des résultats expérimentaux complexes à des décennies de connaissances scientifiques dispersées. C'est là que l'IA peut aider les scientifiques à découvrir des pistes prometteuses qui pourraient sinon passer inaperçues.
« Nous construisons des atlas cellulaires afin que d'autres scientifiques puissent faire des découvertes que nous n'avons pas encore imaginées. L'IA pourrait aider davantage de chercheurs à explorer ces ressources et à transformer des observations inattendues en nouvelles questions à tester. »—Sarah Teichmann, Ph.D., titulaire de la chaire de médecine des cellules souches à l'Université de Cambridge et coprésidente fondatrice du Human Cell Atlas
L'équipe a réparti l'analyse entre des milliers d'agents d'IA propulsés par GPT‑Rosalind, une approche que nous appelons raisonnement biologique distribué. Les agents ont examiné un atlas CRISPR du cerveau entier(ouvre dans une nouvelle fenêtre), un jeu de données montrant comment les perturbations génétiques affectent différents types de cellules dans le cerveau de la souris. Chaque agent a étudié une perturbation génétique, analysé les réponses cellulaires, exploré la littérature scientifique et proposé des explications pour les résultats. Leurs rapports ont été combinés en un atlas de raisonnement reliant les gènes, les effets cellulaires, les publications pertinentes et les mécanismes biologiques possibles.
L'équipe de recherche a estimé qu'une analyse humaine comparable et une revue de la littérature, menées une perturbation à la fois, prendraient de plusieurs mois à un an. Les agents ont reproduit les résultats des analyses humaines tout en découvrant des pistes supplémentaires. Leurs évaluations de la nouveauté et de la valeur scientifique correspondaient également aux jugements d'experts humains en aveugle. Ces résultats aident à prioriser les expériences complémentaires nécessaires pour tester les mécanismes biologiques proposés.
Certaines de ces observations pointent vers de nouvelles pistes pour comprendre les maladies du cerveau. Les agents ont identifié des différences inattendues dans la manière dont deux gènes liés aux maladies affectent différemment les cellules cérébrales, ainsi qu'une connexion potentielle entre la régulation du cholestérol et la neurodégénérescence. Ces découvertes pourraient aider les scientifiques à étudier comment la maladie se développe et où de futurs traitements pourraient intervenir.
« Parfois, les indices sont déjà là, dispersés dans différents domaines — nous ne les avons simplement pas encore reliés. Le lien possible entre la fonction neuronale et le métabolisme du cholestérol montre comment ces pièces, une fois réunies, peuvent nous offrir une nouvelle façon de penser la biologie des maladies. »—Tomasz Nowakowski, Ph.D., professeur agrégé de neurochirurgie à l'UCSF
Les chercheurs peuvent commencer à explorer ces résultats dès aujourd'hui. L'atlas de raisonnement est disponible(ouvre dans une nouvelle fenêtre), permettant aux scientifiques de comparer des gènes apparentés, d'étudier des réponses inattendues et d'identifier des pistes prometteuses à poursuivre. Les nouvelles découvertes émergent souvent lorsque des chercheurs de différents domaines réunissent leur expertise et relient des idées familières de manière inattendue. L'IA peut considérablement intensifier ces connexions en reliant les nouvelles données aux connaissances dispersées entre les disciplines. L'opportunité va au-delà d'une analyse plus rapide des données. En combinant l'IA avec la biologie expérimentale, l'expertise humaine et la littérature scientifique, nous pouvons aider les scientifiques à transformer davantage de leurs données en idées testables.
De grandes expériences, des indices inattendus
Certains des indices les plus intéressants d'une expérience se trouvent en dehors du phénomène que les scientifiques se proposaient d'étudier. Dans un jeu de données couvrant des milliers de perturbations, ces indices peuvent être faciles à manquer.
Les agents ont identifié une différence inattendue entre Tsc1 et Tsc2, deux gènes qui agissent ensemble pour contrôler mTOR, un régulateur majeur de la croissance cellulaire, du métabolisme et du vieillissement. La perturbation de l'un ou l'autre gène produisait des effets similaires dans plusieurs groupes de neurones. Mais dans le cervelet, qui aide à coordonner les mouvements, la perturbation de Tsc2 modifiait l'activité de dizaines de gènes impliqués dans la communication neuronale, tandis que la perturbation de Tsc1 entraînait peu de changements.
Cette différence pourrait être pertinente pour les maladies humaines. Chez les personnes atteintes de sclérose tubéreuse, les anomalies du cervelet sont fortement liées aux mutations du gène TSC2. Alors que des médicaments réduisant l'activité de mTOR peuvent traiter certaines tumeurs cérébrales et certaines crises d'épilepsie, les difficultés d'apprentissage et comportementales associées à la maladie restent difficiles à traiter. Les agents ont identifié un groupe spécifique de neurones et des changements cellulaires qui méritent d'être étudiés : quels changements les médicaments existants pourraient-ils corriger, et lesquels pourraient orienter vers de nouvelles approches thérapeutiques ? Cela donne aux chercheurs un ensemble de questions plus précis à tester en laboratoire.
Diviser le travail, approfondir le raisonnement
Un agent unique recevant l'ensemble des données pourrait-il faire aussi bien que des milliers d'agents travaillant en parallèle ? Nous avons testé cela en maintenant le modèle et les ressources fixes. À mesure que la charge de travail augmentait, l'agent unique explorait une moindre partie de la littérature, ne citant que 11 références à la charge de travail maximale, tandis que les agents distribués citaient plus de 700 références. Les experts humains ont également préféré les interprétations des agents distribués.
Les scientifiques disposent d'un temps limité et se concentrent souvent sur les signaux les plus forts dans leurs données. Les agents distribués peuvent aider à examiner un éventail plus large de réponses, y compris les réponses subtiles ou inattendues, et à les relier à la littérature scientifique pertinente. L'exécution des agents en parallèle permet d'étudier de nombreuses perturbations à la fois. Cela aide les scientifiques à explorer davantage le contenu d'une expérience et à identifier des pistes prometteuses qui pourraient autrement passer inaperçues.
À la charge de travail maximale, les agents distribués ont cité plus de 700 références, contre 11 pour un agent unique.
Trouver la prochaine expérience à réaliser
Une découverte devient plus précieuse quand elle indique une expérience à réaliser. Les agents ont trouvé une telle piste dans DCTN1, un gène dont les mutations provoquent le syndrome de Perry, une maladie neurodégénérative présentant des symptômes de type Parkinson.
DCTN1 intervient dans le déplacement du matériel cellulaire à l'intérieur des neurones. Dans l'atlas CRISPR du cerveau entier, la perturbation de Dctn1 a augmenté l'expression des gènes impliqués dans la fabrication du cholestérol. Les agents ont relié cette observation à des recherches suggérant que des problèmes de transport du cholestérol pourraient amener les cellules à produire davantage de cholestérol. Cela a soulevé une question pour des expériences de suivi : la perturbation de DCTN1 pourrait-elle modifier la répartition du cholestérol au sein des neurones, et ces changements pourraient-ils contribuer à la neurodégénérescence ? Si tel est le cas, le rétablissement d'une répartition normale du cholestérol pourrait-il aider à protéger les neurones ?
Les experts humains ont également jugé cette hypothèse nouvelle, importante et digne d'un suivi. Cet exemple montre comment relier un résultat inattendu aux connaissances existantes peut transformer un indice en idée testable, et potentiellement en une nouvelle direction pour le traitement des maladies.
Dans des comparaisons en aveugle, les experts humains ont préféré les rapports des agents distribués à ceux d'un agent unique 75% du temps.
Les scientifiques restent au centre de la découverte. En mettant au jour davantage de pistes prometteuses, l'IA peut aider les chercheurs à décider quelles idées poursuivre, à concevoir des expériences et à interpréter les résultats. L'objectif est de transformer davantage d'informations issues des expériences biologiques en connaissances qui, avec le temps, pourront aider à guider le développement de meilleurs médicaments.